Fille naturelle du cardinal espagnol Rodrigo Borgia (futur pape Alexandre VI) et de Vanozza Catanei, une patricienne romaine ; sœur peut-être incestueuse de César Borgia, célèbre pour sa beauté autant que pour ses mœurs dissolues. Outil politique de son père et de son frère, elle ne commencera à vivre l'existence tranquille à laquelle elle aspirait qu'après son troisième mariage.
· 1493 : premier mariage, avec Giovanni Sforza annulé en 1497 par son père le Pape, pour des raisons diplomatiques : changement d'alliance. Officiellement, l'annulation est due à la non-consommation de l'union. Sforza, vexé, sera le premier à faire courir le bruit de rapports incestueux entre Lucrèce Borgia, son père et son frère.
· 1498 : deuxième mariage, avec Alphonse d'Aragon, assassiné en 1500 par son beau-frère César Borgia car le couple ayant eu un enfant, l'annulation pour non-consommation n'était plus possible.
· 1501 : troisième mariage, avec Alphonse Ier d'Este, futur duc de Ferrare (en 1505).
À Ferrare, elle devient protectrice des arts (célébrée par L'Arioste et Pietro Bembo).
Elle meurt à 39 ans d'une septicémie consécutive à la naissance d'une fille (qui ne survit pas non plus).